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2. Greffe d'organes : avancée médicale majeure du XXème siècle
3. La greffe d'un organe : un processus scientifique à long terme
4. Greffon et système immunitaire : le risque de rejet
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a) Histoire des greffes
En 1906, des chirurgiens français dirigés par M. Jabouley expérimentent la première greffe au monde, celle d'un rein animal dans le coude d'une femme, c'est un échec. C'est en 1933 en URSS qu'on tente pour la première fois de greffer un organe humain provenant d'une personne décédée sur un malade. C'était un rein, greffé exceptionnellement dans le haut de la cuisse, la patiente est décédée au bout de cinq jours. Ainsi les Russes, avec une idéologie anti-religieuse sont des pionniers dans le domaine des greffes Jusque dans les années 60, d'autres greffes de reins et de foie sont tentés mais à chaque fois les patients ne survivent que quelques jours voire quelques mois.
En 1962, le prix Nobel de médecine, Jean Dausset réalise la première greffe compatible grâce aux groupes tissulaires HLA découverts peu de temps auparavant. En 1967, le professeur Barnard en Afrique du Sud tente la première greffe de cœur sur un homme de 54 ans. Un an plus tard en Europe un nouvel essai de transplantation cardiaque est réalisé en France par le professeur Cabrol malheureusement dans les deux cas, les deux greffés n'ont survécu que quelques jours. En 1969, une polémique apparaît autour de la greffe d'organes suite à la transplantation d'un poumon à un condamné à mort atteint d'un cancer du poumon par le professeur J. Hardy aux États-Unis.
Comme nous avons pu le voir, les greffes d'organes sont donc très tardives puisqu'elles n'apparaissent qu'au XXème siècle. Autrefois, les greffes étaient uniquement réalisés à l'aide de prothèse en bois (bras, jambes...)
Dans les débuts de la transplantation, les premiers moyens utilisés pour lutter contre le rejet furent les corticoïdes qui sont des anti-inflammatoires très puissants mais aussi des immunosuppresseurs et l'azathioprine. Cependant, leur emploi à long terme provoquait des effets secondaires qui en limitèrent l'utilisation.
Mais en 1972, Hans Peter Frey des laboratoires Sandoz (Bâle) révolutionne la greffe. Il ramène de la terre de Hardanger en Norvège contenant un champignon capable de synthétiser une molécule, la ciclosporine qui s'est révélée être un agent immunosuppresseur qui va prolonger la vie des greffés car ce médicament évite que l'organisme du receveur ne rejette le greffon qui est étranger.
Cette molécule découverte fortuitement a permis dès 1983 un essor des transplantations d'organes (médicament "anti-rejet"). C'est un peptide cyclique à 11 acides aminés synthétisé par un champignon microscopique (Tolypocladium inflatum Gams). Trois ans plus tard, le professeur britannique R. Caln réalise la première transplantation coeur-poumons-foie. Aujourd'hui, grâce aux progrès de la transplantation et de la médecine on peut même greffer des parties entières du corps.
Ciclosporine :
Formule brute : C62H111N11O12
Masse molaire :
1202,611 g.mol-1
N° CAS :
59865-13-3
Comment agit la ciclosporine ? En bloquant une protéine, la calcineurine, la ciclosporine permet de réduire la production de lymphocyte T jouant un rôle essentiel dans la réaction immunitaire face à un corps étranger. En effet les lymphocytes dégagent des substances telles les cytokines qui interviennent dans l'activation de nombreuses cellules immunitaires. Le blocage par la ciclosporine de ces substances réduit considérablement les rejets du greffon par le système immu nitaire.
Après cette découverte, le nombre de transplantations a été marqué par une forte augmentation. Ainsi en 1981, 125 greffes de cœur ont été réalisées, ce nombre est passé à 165 en 1982, à 270 en 1983 et à 440 en 1984.
b) Avancées et progrès dans les techniques de transplantation
Afin de pallier la pénurie d'organes humaines, les chercheurs travaillent au développement d'organes artificiel. Des prototypes ont été réalisés, des essais effectués – notamment avec l'implantation de cœurs artificiels -, mais jusqu'ici ils n'ont pas permis de parvenir à des résultats satisfaisants. Sur le plan technique, il reste de nombreux obstacles à surmonter (choix des matériaux, apport en énergie) avant de pouvoir envisager une généralisation de ces techniques. Autre champ de recherches : la xénotransplantation . C'est-à-dire, le fait d'être transplanté d'un greffon animal. Celle-ci permettrait ainsi de disposer de suffisamment d'organes pour tous les malades. C'est pourquoi depuis une dizaine d'années, des scientifiques cherchent à modifier le code génétique d'animaux comme le porc pour éviter le rejet suraïgu chez l'être humain.
Enfin les cellules souches d'embryon ou de cordons ombilicaux sont également un espoir pour les futurs patients en attente de greffe. Ces cellules ont la capacité de participer à la formation de tous les tissus
a) Du donneur jusqu'au receveur
Mort encéphalique
La mort encéphalique ou mort cérébrale correspond à la destruction irréversible du cerveau, y compris du tronc cérébral. La mort encéphalique est régit par le décret du 2 décembre 1996. Elle désigne la cessation irrémédiable de toutes les activités cérébrales. Dans le but d'une greffe d'organe, la respiration et l'activité cardiaque sont maintenues par des techniques médicales de réanimation et ce pendant une durée relativement courte. Ce type de décès peut être constaté chez des personnes ayant subis un traumatisme crânien (accident de la voirie) ou accident vasculaire cérébrale (AVC). Le cerveau est alors privé de son afflux sanguin et par conséquent, d'oxygène. Ce manque d'oxygène entraîne la destruction irrémédiable des cellules nerveuses du cerveau. C’est une mort très peu fréquente, moins de 1% des personnes qui décèdent à l’hôpital sont en état de mort encéphalique.
La mort encéphalique est diagnostiquée par :
- l'absence totale de conscience et d'activité motrice spontanée,
- l'absence totale de ventilation spontanée
- l'abolition des réflexes du tronc cérébral (aréflectivité pupillaire, abolition des réflexes cornéens, abolition des réflexes de toux,...)
Le diagnostic clinique est confirmé par un examen complémentaire qui est :
- Soit 2 électroencéphalogrammes à 4 heures d'intervalle, d'une durée de 30minutes chacun, montrant une activité électrique nulle.
- Soit une angiographie cérébrale : artériographie ou angioscanner, montrant l'arrêt de la vascularisation cérébrale.
| EEG normal: les courbes correspondants aux activités électriques des différentes fonctions du cerveau ne sont pas monotone, ce qui caractérise un cerveau en activité normale. | EEG d'un individu en état de coma avancé: les courbes correspondants aux différentes fonctions du cerveau sont monotones, ce qui caractérise l'absence d'activité du cerveau. |
Donneur vivant
A partir d’un donneur vivant, toutes les greffes ne sont pas réalisables. Les greffes fréquentes sont le rein (cœlioscopie), une partie du foie et plus rarement, une partie du poumon.
Depuis la révision de la loi de bioéthique du 7 juillet 2011, ces dons sont possibles pour toute personne ayant une relation étroite et stable depuis au moins deux ans avec le receveur.
Pour effectuer cette greffe, il existe plusieurs conditions médicales :
> La compatibilité : Il faut que le donneur et le receveur soient le plus compatible possible.
> L’état de santé du donneur : Le donneur doit alors effectuer une série d’examen.
La greffe d’un rein, à partir d’un donneur vivant est plus avantageuse car la demi-vie d’un greffon est d’environ 20 ans, contre 13 ans pour une greffe à partir d’un donneur en mort encéphalique.
Comme toute greffe, la greffe à partir d’un donneur vivant, comporte des risques tels que le risque de rejet ou le risque d’infections.
Receveur
Avant d’accéder à la liste d’attente, le receveur doit se soumettre à toute sorte d’examen.
Une fois ces examens passés, le médecin du donneur le dirige vers l’équipe chirurgicale avec laquelle il collabore. Le médecin du patient n’attendra pas que le receveur soit dans un stade critique pour faire les démarches, pour l’inscrire sur la liste. L’inscription du patient, sur la liste d’attente de transplantation est décidée par tous les intervenants. Malheureusement, certains patients décèdent durant l’attente de la greffe, par manque de greffons.
b) Du prélèvement à la préparation de l'organe
A partir de la mort encéphalique
Lorsque qu'une personne se retrouve en état de mort encéphalique, si celui-ci n'est pas inscrit dans la liste national des refus de don d'organes, l'équipe de transplantation interroge alors la famille sur l'opinion du défunt à propos du don d'organes.
Si la famille de la personne décédée donne son accord alors les médecins effectuent une série d'examens (analyse du sang, du groupe HLA...) pour évaluer la qualité des organes (présence de cancers, poids...) et la compatibilité du « donneur ». La recherche de contre-indications au prélèvement (maladies transmissibles, virales) est réalisée pour éviter les risques pour le receveur.
Le défunt est ainsi sous surveillance médicale constante. Les différentes caractéristiques du « donneur » comme le groupe d'HLA sont ainsi mises en évidence. C'est alors à l'Agence de Biomédecine de coordonner et d'organiser les prélèvements des différents organes (foie, cœur, poumon, rein, pancréas, intestin...). Dans les heures qui suivent, les équipes médicales venues de différents hôpitaux procèdent au prélèvement de l'organe qu'ils grefferont ensuite chez le « receveur », c'est-à-dire le patient qui reçoit le greffon. Les organes sont prélevés dans un ordre précis à cause de leur capacité à résister sans afflux sanguin pendant une certaine durée (cœur et poumon : 5 heures/ foie et pancréas : 12 heures/ rein : 36-48 heures).
Lors du prélèvement, les muscles, les veines et les artères reliant l'organe au reste du corps du donneur sont sectionnés. Suite au clampage, ces organes sont conservés à une température de 4°C dans une solution saline placé dans un container spécifique pour éviter la nécrose des cellules. Le greffon n'est pas le seul transporté, dans une boîte immunologique se trouvent également des vaisseaux sanguins, un fragment de rate, des ganglions et des tubes de sang.
c) De l'opération au suivi médical du patient
À l’arrivée dans l’hôpital du receveur, les médecins préparent le greffon, c'est-à-dire qu'ils enlèvent la graisse des vaisseaux pour une meilleure transplantation. Au même moment, dans le bloc opératoire, le chirurgien pratique l’ex-plantation de l'organe malade.
L'opération qui suit la sortie du greffon de son liquide de conservation est souvent très longue (plusieurs heures) selon le type d'organe greffé. Cette dernière consiste à relier le greffon aux veines, aux artères mais aussi aux muscles du receveur par des sutures. Le patient est ensuite « refermé ».
Dans les heures qui suivent l'opération, la question est de savoir si le greffon va s'intégrer pleinement et assure son rôle dans le corps du patient. En effet, le risque d'un rejet suraigu est présent. Ce rejet est caractérisé par l'obstruction des vaisseaux sanguins qui irriguent l'organe. Cette obstruction est essentiellement due à des anticorps pré-existant chez le receveur et dirigés contre les antigènes portés par le greffon. Toutefois, ce rejet reste peu fréquent. Suite à l'opération, le greffé est surveillé médicalement par l'équipe médicale qui s'assure du bon fonctionnement de l'organe. Au cours de la vie du patient, une seconde opération est parfois nécessaire puisque la durée de vie des greffons ne dépassent pas plus d'une quinzaine d'années.
a) Immunologie
Le système immunitaire est constitué par l’ensemble des organes lymphoïdes permettant de reconnaître et de réagir en permanence à la présence de différents éléments étrangers.
La réaction immédiate consiste en l’élimination des éléments infectieux par les leucocytes ou les cellules phagocytaires. C’est une réaction non spécifique qui permet le plus souvent de stopper l’infection. Lorsqu'un antigène d’un micro-organisme (molécules étrangères) est reconnu les lymphocytes B se concentrent et sécrètent des anticorps qui neutralisent les antigènes . C’est une réaction spécifique. Par la vaccination, l’organisme peut acquérir de manière préventive et durable la mémoire immunitaire (par certains lymphocytes) spécifique d’un micro-organisme précis. L’immunothérapie procure une immunité immédiate mais peu durable car elle fournit des anticorps produits par un autre organisme. De ce fait, lors de la greffe d'un organe, le système immunitaire du « donneur » et du « receveur » jouent un rôle important plus particulièrement le groupe sanguin et le groupe HLA. Le groupe sanguin doit en effet être le même chez le « receveur » que chez le « donneur ».
Le typage HLA (Human Leukocyte Antigen) est l’analyse des caractéristiques des antigènes ou protéines présentes à la surface des globules blancs. Si le système HLA n’est pas suffisamment similaire entre le donneur et le receveur, on ne peut réaliser la greffe de l'organe car le rejet est assuré.Le système HLA est tellement complexe que les chances d'avoir un donneur et un receveur non apparentés compatibles varient de 1 sur 450 à plus de 1 sur 750 000. Ce sont donc les membres de la famille très proche, génétiquement très semblables qui sont les mieux placés pour donner.
b) Les différents types de rejet
Parallèlement aux avancées de la médecine, le fonctionnement et la survie du greffon est aussi du au développement de médicaments qui préviennent le rejet de l'organe au sein de l'organisme. S'il n'est pas prévenu, ce rejet à la perte du greffon, voire au décès de la personne greffée. Il est donc nécessaire de suivre un traitement anti-rejet.
Rejet suraïgu : Il survient dans les heures qui suivent la greffe. Il s'agit d’un infarctus du greffon, c’est-à-dire par que les vaisseaux qui irriguent l'organe sont obstrués. Cette forme de rejet est principalement dû à des anticorps présents chez le receveur et qui luttent contre les antigènes du greffon.
Rejet aigu : Ce rejet survient entre le 4ème jour et l'année qui suit la greffe. L'organe greffé fait face à plusieurs réactions immunitaires de l'organisme qui ne reconnaît pas l'organe greffé comme lui appartenant. L'organisme considère l'organe comme « étranger » et réagit comme il le ferait pour une bactérie, un champignon ou un virus. Ces réactions vont aboutir à la nécrose du greffon. Ces rejets sont souvent asymptomatiques et sont détectés par une surveille fréquente du greffon par l'équipe médicale (échographie/ biopsie endomyocardique pour le cœur, biopsie rénale pour le rein, radiologies pour les poumons). Ces examens approfondies permettent de détecter une simple infection ou un rejet aigu et d'évaluer la sévérité des lésions de l'organe greffé.
Rejet chronique : Il s’agit de la principale cause d’échec de greffe. Le rejet chronique s’installe insidieusement au cours du temps pour aboutir à une perte de l’architecture du greffon. On arrive progressivement à la perte des fonctions de l’organe greffé.
La symptomatologie du rejet chronique varie selon l’organe greffé.
- une insuffisance rénale
- insuffisance cardiaque
- insuffisance respiratoire chronique (dyspnée, surinfection).
- une insulinodépendance due à la mort progressive du pancréas.
Dans tous les cas, le seul traitement du rejet chronique est la retransplantation avec un risque de récidive accrue sur le deuxième greffon.
c) La prévention du rejet
Le recours aux médicaments immunosuppresseurs et à la cortisone s'impose pour éviter le rejet du greffon et assurer sa survie. Ils agissent à différents niveaux. L'organisme humain se défend naturellement contre les corps étrangers. Pour l'obliger à accepter un organe greffé, il est indispensable de réduire ses défenses immunitaires. Devenu dès lors extrêmement sensible à toutes les agressions extérieures, le patient doit faire preuve de la plus grande prudence, surtout les semaines qui suivent l'opération. Mais il ne devra jamais relâcher sa vigilance car une infection peut lui coûter la vie ou celle du greffon. Les infections peuvent être bactériennes, virales ou dues à des champignons. Des traitements antibiotiques, antiviraux, antifongiques et antiparasitaires permettent d'en venir à bout. Cependant, le greffé ne pourra éviter la nécrose de l'organe au bout de plusieurs dizaines d'années.
Cette partie a été réalisée suite au rendez-vous pris avec M. Lecomte, herboriste au Centre Régional de Ressources Génétiques, qui nous a guidé afin de réaliser la greffe d'un arbre. En effet, nous ne pouvions envisager d'effectuer une greffe sur un animal en laboratoire. Nous avons donc décidé de montrer le même processus chez les végétaux puisque certaines caractéristiques de la greffe sont identiques.
Protocole :
Outils :
Greffoir
Sécateur
Baume cicatrisant
Élastiques
Pierre à affûter
Cire
Un arbre avec racines (prunier)
Une tige de prunier avec yeux
Un chauffe-eau
Déroulement :
(Si besoin, affûter le greffoir à l'aide de la pierre)
Prendre l'arbre enraciné et sectionner environ à 15/20 cm de hauteur de manière oblique à l'aide du sécateur.
Prendre la tige et sectionner à hauteur de trois yeux de manière oblique à l'aide du sécateur.
À l'aide du greffoir, réaliser deux encoches à chacune des extrémités de l'arbre et de la tige de manière à ce que ces derniers puissent être assemblés.
Assembler l'arbre et la tige à l'aide d'un élastique.
À l'aide d'une casserole, faire chauffer la cire jusqu'à ce que celle-ci soit liquide puis appliquer cette dernière au niveau de la greffe et laisser sécher.
OU
Appliquer le baume cicatrisant directement au niveau de la greffe et laisser sécher.
Entretien :
Durant une demie-année, s'occuper régulièrement de l'arbre greffé est essentiel pour éviter le rejet. Ainsi chaque rejet observé sur l'arbre doit être coupé à l'aide d'un sécateur. Si aucun cas de rejet n'est observé, il faut tout de même couper votre arbre greffé à l'aide d'un sécateur pour obtenir une remontée de sève et une meilleure pousse. Deux coupes sont ainsi réalisées, une première à 10/15 cm au dessus de la greffe, une seconde plus tard à 2/3cm sur chaque branche de l'arbre greffé